第211章 仿制，合成路线的改良
第211章仿制，合成路线的改良
求助信在网络上很快就在网络上掀起了轩然大波。
一千多个家庭联名的求助，每一个鲜红指印代表了一个家庭走投无路的困境，这一幕无疑极大的触动了网友们的心弦。
网络上已经有了不少人发出了声援。
而在网络上闹得沸沸扬扬的同时，药物研究所里，陈深已经忙的焦头烂额。
一通接着一通的电话打了过来，让陈深有些应接不暇。
“我知道，氯巴占仿制的事情，我们研究所已经立项了，目前已经抓紧时间研发。”
“你也知道，氯巴占属于孤儿药，我们之前对这种药物的关注度并不高。
但现在我们了解到有这些事情，了解到有这么一部分的病患，因此我们也会尽快想办法解决药物缺乏的问题。”
“放心吧，我这边会尽快将药物的仿制出来。”
在挂断了电话之后，陈深仿佛是解脱一般的长舒了口气，他放下手机，揉了揉自己有些发胀的眉心。
这件事情发生的太过于突然，以至于陈深都有些措不及防。
而几乎是知晓这件事情的第一时间，陈深就已经安排了研究所的人开始了氯巴占仿制的研发工作。
不过，仅仅只是这样，依旧让陈深感觉不太安心，迟疑了片刻之后，陈深拿起手机拨通了陆良的电话。
他决定让陆良也参与到这个项目中来，这样做的目的，是为了让项目多一个保险。
毕竟氯巴占的仿制这件事情现在极其重要，容不得有半点差错发生。
有了陆良这个保险在，万一研究所这边出了什么岔子，陆良那边也能确保项目不出问题。
很快，电话就被接通了，电话那头传来了陆良的声音：“陈所，什么事情？”
陈深语气凝重的开口说道：“小陆，网络氯巴占的事情，你知道吗？”
“知道啊，怎么了？”
陈深接着说道：“目前所里已经对氯巴占的仿制进行了立项，你能参与到这个项目中来吗？”
对于陆良会不会同意参与项目这件事情，陈深心里也没底，毕竟陆良之前做的都是原研药，仿制药从没做过。
不过，陆良倒是答应的十分爽快：“没问题。”
这让陈深稍微放松了许多，多了陆良这一道保险，整个项目也会变得稳妥许多。
陈深继续问道：“小陆，那伱那边什么时候可以开始，这个项目现在比较急？”
电话那头的陆良沉默了片刻：“陈所，其实，我这边早就开始了。”
在听到陆良的这句话，陈深先是一愣，随即表情变得古怪了起来。
挂断电话之后，陆良看向自己的电脑屏幕。
在仿制氯巴占之前，陆良自然是先将关于癫痫这种疾病的研究翻出来看一遍。
癫痫，也就是脑部的神经元异常放电，导致大脑强烈兴奋。
用通俗易懂的话来说，就是发癫。
癫痫属于一种常见的慢性神经系统疾病，任何年龄阶段都可能发生癫痫，而其中以儿童阶段为高发。
到目前为止，癫痫的发病机制依旧没有研究清楚，因为诱发癫痫的因素实在太多了。
大脑皮质发育不良、颞叶硬化、中枢神经系统感染、创伤性脑损害等等因素，都会诱发癫痫。
难治性癫痫属于癫痫的一种，它不是某个具体的疾病，而是某一类疾病的代称。
难治性癫痫包括了婴儿痉挛症、Dravet综合症、LGS综合征、大田原综合征、结节性硬化症、脑炎后遗症等等。
这些疾病数量种类之多，让陆良感觉有些瞠目结舌。
而患病的孩子，会出现反复的癫痫发作，每天发作几十次甚至几百次，有些患儿如果不及时抢救的话，这种癫痫就会直接要命。
这也为什么成年人中很少看到难治性癫痫患者。
因为大部分患儿都活不到成年。
随后，陆良又翻了翻氯巴占的研究。
不得不说，氯巴占的研究简直是少的可怜。
如果换做其他常见抗癌药物的论文，在网上能搜索出十几万个研究结果出来。
但到了氯巴占这里，只有寥寥可数的几百个结果。
陆良的目光从氯巴占的研究文献上扫过。
氯巴占之所以能发挥抗癫痫作用，主要是通过γ-氨基丁酸受体（GABAA）。
这是一种氯离子通道型受体，这种受体由5个亚基组成，分别是α1、α2、β1、β2和γ。
α1介导镇静作用，α2介导抗焦虑作用，这两种亚型均有抗癫痫的作用
氯巴占通过和γ-氨基丁酸受体结合，增加γ-氨基丁酸对神经元的抑制，减弱了神经元的异常兴奋，从而发挥抗癫痫的作用。
陆良简单的了解了一下氯巴占发挥药效的原理，不过，这并不是他所关心的，他真正关心的，还是氯巴占的仿制。
如何去合成氯巴占，那才是重点！
氯巴占属于1，5-苯二氮类药物，其化学式是C16H13ClN2O2，在第1和第5位上有氮原子。
而目前大部分的人，都会选择用5-氯-2-硝基联苯胺作为原料。
通过还原反应得到5-氯-2-氨基联苯胺。
然后再用5-氯-2-氨基联苯胺通过使丙二酸单乙酯酰氯发生酰化反应，或是在四氢呋喃中与丙二酰氯反应中得到C10H10ClNO这个重要的中间体。
到这一步的时候，已经和氯巴占十分接近了。
接下来只需要在碱性条件下一点点小小的碘甲烷反应，就可以得到了氯巴占的粗品。
但，这并不是陆良想要的！
利用丙二酸单乙酯酰氯发生酰化反应，制得的氯巴占，其总产率极为低下，最后产率仅有
什么概念，100g的原料，最后做出来的氯巴占，可能只不到10g。
10g甚至还是一个十分理想的结果了。
而用四氢呋喃中与丙二酰氯反应制得的氯巴占，尽管产率有60%。
但这一步需要贵金属纳米颗粒作为催化剂，同时环合步骤使用当量的三氯化铝为酰化试剂。
成本都快要拉到天花板上去了。
陆良紧皱眉头思索着，他需要的是一个比较更加廉价的方法。
而此刻，自习室的房门被推开了，王文韬甩着湿漉漉的手从门外走了进来。
“怎么样？”陆良问道。
王文韬摇了摇头：“总产率只有8%，更低了。”
这几天，陆良和王文韬一直对丙二酸单乙酯酰氯反应的合成方法进行改良，尝试提高产率，如果改良成功的话，这就是一个不错方法。
但结果行不通。
如果不出意外的话，问题就出在了丙二酸单乙酯酰氯酰化反应上。
陆良没有迟疑，他选择以0.2个源点在源点商城中兑换了一枚超频胶囊。
在胶囊下肚的一瞬间，陆良顿时感觉到某种桎梏被打破，仿佛一个无形的头套被从脑袋上摘下，五感瞬间变得无比清晰。
各种各样的思路如同巨大的浪潮一般向着陆良汹涌袭来。
那一刻，所有的化学结构式像是风暴一般在陆良的脑海中不断的拆解反应配平。
想要得到中间体，就必须要先将5-氯-2-硝基联苯胺还原成5-氯-2-氨基联苯胺，这一步需要氢原子的加入。
然后再用还原好的5-氯-2-氨基联苯胺进行酰化反应
等等，为什么一定要先还原再酰化？
陆良那一刻，像是思索到了什么。
事实上完全可以先酰化再还原！
只不过在没有经过还原反应之前进行酰化反应的难度较高，如果丙二酸单乙酯酰氯先进行酰化反应的话
不对，为什么一定要用丙二酸单乙酯酰氯？
使用丙二酸单乙酯酰氯的产率较低，换一种试剂来完成酰化反应会不会更好一点？
各种化学分子式在陆良的脑海中快速闪过，陆良飞速的从这些分子式中筛选着，一条条反应式不断搭配配平。
突然之间，一个可能的结构出现在了陆良的脑海中。
丙二酸单甲酯酰氯！
配平没问题，理论上可行，陆良的眼前顿时一亮。
那就决定是你了，C4H5ClO3！
丙二酸单甲酯酰氯同样可以作为酰化剂使用，同时辅以三乙胺作为缚酸剂的话
陆良飞快的在电脑上打开word，飞快的在word上敲下一行文字。
在完成酰化反应之后，同时还需要进行还原反应，该用什么进行还原环合？
化学反应中易失电子被氧化的物质经常会被用来当还原剂使用。
在这个问题浮现在陆良脑海中的一秒后，各种还原剂不受控制的在陆良的脑海中闪现，如同走马观花一般。
NaBH4、LiAlH4、O2、Cl2、Br2、MnO4、KClO3、H2SO4、HNO3、
等一下。
Zn？
陆良猛然一脚急刹！
对，就是锌！
先利用丙二酸单甲酯酰氯将5-氯-2-硝基联苯胺酰化，再利用锌进行还原环合生成，就能得到中间体C10H10ClNO。
最后中间体经碘甲烷甲基化反应就能得到氯巴占的粗品。
陆良的手指飞快在键盘上敲击，温度、反应时间这些条件，陆良只能粗略的给出一个区间。
至于更加细致反应条件，需要再继续摸索。
在屏幕上敲下最后一个字之后，陆良长舒了口气。
将氯巴占改良后的合成路线交给王文韬后，陆良便匆匆离开了自习室。
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一千多个家庭联名的求助，每一个鲜红指印代表了一个家庭走投无路的困境，这一幕无疑极大的触动了网友们的心弦。
网络上已经有了不少人发出了声援。
而在网络上闹得沸沸扬扬的同时，药物研究所里，陈深已经忙的焦头烂额。
一通接着一通的电话打了过来，让陈深有些应接不暇。
“我知道，氯巴占仿制的事情，我们研究所已经立项了，目前已经抓紧时间研发。”
“你也知道，氯巴占属于孤儿药，我们之前对这种药物的关注度并不高。
但现在我们了解到有这些事情，了解到有这么一部分的病患，因此我们也会尽快想办法解决药物缺乏的问题。”
“放心吧，我这边会尽快将药物的仿制出来。”
在挂断了电话之后，陈深仿佛是解脱一般的长舒了口气，他放下手机，揉了揉自己有些发胀的眉心。
这件事情发生的太过于突然，以至于陈深都有些措不及防。
而几乎是知晓这件事情的第一时间，陈深就已经安排了研究所的人开始了氯巴占仿制的研发工作。
不过，仅仅只是这样，依旧让陈深感觉不太安心，迟疑了片刻之后，陈深拿起手机拨通了陆良的电话。
他决定让陆良也参与到这个项目中来，这样做的目的，是为了让项目多一个保险。
毕竟氯巴占的仿制这件事情现在极其重要，容不得有半点差错发生。
有了陆良这个保险在，万一研究所这边出了什么岔子，陆良那边也能确保项目不出问题。
很快，电话就被接通了，电话那头传来了陆良的声音：“陈所，什么事情？”
陈深语气凝重的开口说道：“小陆，网络氯巴占的事情，你知道吗？”
“知道啊，怎么了？”
陈深接着说道：“目前所里已经对氯巴占的仿制进行了立项，你能参与到这个项目中来吗？”
对于陆良会不会同意参与项目这件事情，陈深心里也没底，毕竟陆良之前做的都是原研药，仿制药从没做过。
不过，陆良倒是答应的十分爽快：“没问题。”
这让陈深稍微放松了许多，多了陆良这一道保险，整个项目也会变得稳妥许多。
陈深继续问道：“小陆，那伱那边什么时候可以开始，这个项目现在比较急？”
电话那头的陆良沉默了片刻：“陈所，其实，我这边早就开始了。”
在听到陆良的这句话，陈深先是一愣，随即表情变得古怪了起来。
挂断电话之后，陆良看向自己的电脑屏幕。
在仿制氯巴占之前，陆良自然是先将关于癫痫这种疾病的研究翻出来看一遍。
癫痫，也就是脑部的神经元异常放电，导致大脑强烈兴奋。
用通俗易懂的话来说，就是发癫。
癫痫属于一种常见的慢性神经系统疾病，任何年龄阶段都可能发生癫痫，而其中以儿童阶段为高发。
到目前为止，癫痫的发病机制依旧没有研究清楚，因为诱发癫痫的因素实在太多了。
大脑皮质发育不良、颞叶硬化、中枢神经系统感染、创伤性脑损害等等因素，都会诱发癫痫。
难治性癫痫属于癫痫的一种，它不是某个具体的疾病，而是某一类疾病的代称。
难治性癫痫包括了婴儿痉挛症、Dravet综合症、LGS综合征、大田原综合征、结节性硬化症、脑炎后遗症等等。
这些疾病数量种类之多，让陆良感觉有些瞠目结舌。
而患病的孩子，会出现反复的癫痫发作，每天发作几十次甚至几百次，有些患儿如果不及时抢救的话，这种癫痫就会直接要命。
这也为什么成年人中很少看到难治性癫痫患者。
因为大部分患儿都活不到成年。
随后，陆良又翻了翻氯巴占的研究。
不得不说，氯巴占的研究简直是少的可怜。
如果换做其他常见抗癌药物的论文，在网上能搜索出十几万个研究结果出来。
但到了氯巴占这里，只有寥寥可数的几百个结果。
陆良的目光从氯巴占的研究文献上扫过。
氯巴占之所以能发挥抗癫痫作用，主要是通过γ-氨基丁酸受体（GABAA）。
这是一种氯离子通道型受体，这种受体由5个亚基组成，分别是α1、α2、β1、β2和γ。
α1介导镇静作用，α2介导抗焦虑作用，这两种亚型均有抗癫痫的作用
氯巴占通过和γ-氨基丁酸受体结合，增加γ-氨基丁酸对神经元的抑制，减弱了神经元的异常兴奋，从而发挥抗癫痫的作用。
陆良简单的了解了一下氯巴占发挥药效的原理，不过，这并不是他所关心的，他真正关心的，还是氯巴占的仿制。
如何去合成氯巴占，那才是重点！
氯巴占属于1，5-苯二氮类药物，其化学式是C16H13ClN2O2，在第1和第5位上有氮原子。
而目前大部分的人，都会选择用5-氯-2-硝基联苯胺作为原料。
通过还原反应得到5-氯-2-氨基联苯胺。
然后再用5-氯-2-氨基联苯胺通过使丙二酸单乙酯酰氯发生酰化反应，或是在四氢呋喃中与丙二酰氯反应中得到C10H10ClNO这个重要的中间体。
到这一步的时候，已经和氯巴占十分接近了。
接下来只需要在碱性条件下一点点小小的碘甲烷反应，就可以得到了氯巴占的粗品。
但，这并不是陆良想要的！
利用丙二酸单乙酯酰氯发生酰化反应，制得的氯巴占，其总产率极为低下，最后产率仅有
什么概念，100g的原料，最后做出来的氯巴占，可能只不到10g。
10g甚至还是一个十分理想的结果了。
而用四氢呋喃中与丙二酰氯反应制得的氯巴占，尽管产率有60%。
但这一步需要贵金属纳米颗粒作为催化剂，同时环合步骤使用当量的三氯化铝为酰化试剂。
成本都快要拉到天花板上去了。
陆良紧皱眉头思索着，他需要的是一个比较更加廉价的方法。
而此刻，自习室的房门被推开了，王文韬甩着湿漉漉的手从门外走了进来。
“怎么样？”陆良问道。
王文韬摇了摇头：“总产率只有8%，更低了。”
这几天，陆良和王文韬一直对丙二酸单乙酯酰氯反应的合成方法进行改良，尝试提高产率，如果改良成功的话，这就是一个不错方法。
但结果行不通。
如果不出意外的话，问题就出在了丙二酸单乙酯酰氯酰化反应上。
陆良没有迟疑，他选择以0.2个源点在源点商城中兑换了一枚超频胶囊。
在胶囊下肚的一瞬间，陆良顿时感觉到某种桎梏被打破，仿佛一个无形的头套被从脑袋上摘下，五感瞬间变得无比清晰。
各种各样的思路如同巨大的浪潮一般向着陆良汹涌袭来。
那一刻，所有的化学结构式像是风暴一般在陆良的脑海中不断的拆解反应配平。
想要得到中间体，就必须要先将5-氯-2-硝基联苯胺还原成5-氯-2-氨基联苯胺，这一步需要氢原子的加入。
然后再用还原好的5-氯-2-氨基联苯胺进行酰化反应
等等，为什么一定要先还原再酰化？
陆良那一刻，像是思索到了什么。
事实上完全可以先酰化再还原！
只不过在没有经过还原反应之前进行酰化反应的难度较高，如果丙二酸单乙酯酰氯先进行酰化反应的话
不对，为什么一定要用丙二酸单乙酯酰氯？
使用丙二酸单乙酯酰氯的产率较低，换一种试剂来完成酰化反应会不会更好一点？
各种化学分子式在陆良的脑海中快速闪过，陆良飞速的从这些分子式中筛选着，一条条反应式不断搭配配平。
突然之间，一个可能的结构出现在了陆良的脑海中。
丙二酸单甲酯酰氯！
配平没问题，理论上可行，陆良的眼前顿时一亮。
那就决定是你了，C4H5ClO3！
丙二酸单甲酯酰氯同样可以作为酰化剂使用，同时辅以三乙胺作为缚酸剂的话
陆良飞快的在电脑上打开word，飞快的在word上敲下一行文字。
在完成酰化反应之后，同时还需要进行还原反应，该用什么进行还原环合？
化学反应中易失电子被氧化的物质经常会被用来当还原剂使用。
在这个问题浮现在陆良脑海中的一秒后，各种还原剂不受控制的在陆良的脑海中闪现，如同走马观花一般。
NaBH4、LiAlH4、O2、Cl2、Br2、MnO4、KClO3、H2SO4、HNO3、
等一下。
Zn？
陆良猛然一脚急刹！
对，就是锌！
先利用丙二酸单甲酯酰氯将5-氯-2-硝基联苯胺酰化，再利用锌进行还原环合生成，就能得到中间体C10H10ClNO。
最后中间体经碘甲烷甲基化反应就能得到氯巴占的粗品。
陆良的手指飞快在键盘上敲击，温度、反应时间这些条件，陆良只能粗略的给出一个区间。
至于更加细致反应条件，需要再继续摸索。
在屏幕上敲下最后一个字之后，陆良长舒了口气。
将氯巴占改良后的合成路线交给王文韬后，陆良便匆匆离开了自习室。
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